在《辐射4》这款游戏中，以下几个怪或区域被普遍认为是最难打的：
钢铁兄弟会NPC
钢铁兄弟会中的一些NPC不仅拥有强大的防御力，还具备恢复能力，使得即使使用高级武器和装备也很难彻底击败他们。
高级变种人
这些怪物具有超强的生命力和防御力，并且拥有各种特殊技能，使得战斗变得异常艰难。
机械合成生物
这些怪物不仅物理攻击力强大，还具备各种机械技能，使得战斗更加复杂和困难。
黑边学院及其附近区域
这个区域包括学院内部和周围的几个地点，如学校附近的巷子、桥下和地下通道等。这里敌人数量较多，分布密集，容易被围攻，且建筑物密集，地形复杂，给玩家带来很大挑战。
范塔卢姆地下城
这个地下城结构复杂，迷宫般的通道和错综复杂的陷阱让许多玩家迷失方向。这里的敌人数量也相当可观，且多为高强度敌人，给玩家带来很大压力。由于地形复杂，玩家很容易在这里被敌人包围，导致卡死人的情况发生。
建议
针对钢铁兄弟会NPC：使用高伤害武器和特殊技能，同时配合潜行和躲避，尽量减少直接攻击。
对付高级变种人：利用高伤害武器和远程攻击，同时准备好足够的医疗资源以应对其恢复能力。
